Обзорная статья, для общего развития

[Бледный]

nature.web.ru/db/msg.html?mid=1180872&s=

Прионы - новый класс возбудителей инфекционных заболеваний

В.А. Зуев

НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва

В начало...

---

Открытие прионов тесно связано с историей открытия и становления учения о медленных инфекциях, когда в 1954 г. В. Sigurdsson [1-3] изложил результаты своих многолетних исследований массовых заболеваний среди овец, завезенных в 1933 г. из Германии на о. Исландия для развития каракулеводства.
Несмотря на явные клинические различия и неодинаковую локализацию повреждений органов и тканей, В. Sigurdsson сумел обнаружить среди изученных им заболеваний принципиальное сходство, которое в современном виде может быть суммировано в виде четырех главных признаков, отличающих медленные инфекции:

- необычно продолжительный (месяцы и годы) инкубационный период;

- медленно прогрессирующий характер течения;

- необычность поражения органов и тканей;

- неизбежность смертельного исхода.

Среди изученных В. Sigurdsson заболеваний овец была подробно исследована давно и хорошо знакомая во многих странах болезнь этих животных, известная под названием "скрепи", полностью отвечавшая всем четырем характеристикам медленных инфекций [3].

Три года спустя в противоположном регионе - на о.Новая Гвинея D.Gajdusek и V.Zigas [4] обнаружили и описали новое заболевание среди папуасов-каннибалов, которое известно сегодня под названием "куру". Болезнь носила массовый характер и успешной передачей сначала шимпанзе, а позднее и низшим обезьянам была доказана ее инфекционная природа [5, 6].

Очень скоро было выявлено большое сходство между эпидемиологий, клиническими проявлениями и патоморфологической картиной при куру у человека и при скрепи у овец, на основании чего стало очевидным, что медленные инфекции могут поражать не только животных, но и людей [7].

Массовый характер медленных инфекций естественно ставил вопрос об их этиологии, и начавшиеся энергичные поиски в этом направлении вскоре принесли свои плоды.

В 1960 г. В. Sigurdsson [8] обнаруживает, что одна из типичных медленных инфекций овец - висна - вызывается вирусом, оказавшимся по структурным, химическим и биологическим свойствам весьма сходным с представителями хорошо известного семейства онкорнавирусов. Вполне понятно, что это открытие в большой мере способствовало укреплению представления о вирусной этиологии всех медленных инфекций человека и животных и на многие годы предопределило поиски в этом, казалось бы, единственно правильном направлении.

Спустя несколько лет утверждению вирусной этиологии якобы всех без исключения медленных инфекций способствовало и открытие вирусной природы известной еще с 1933 г. типичной медленной инфекции детей и подростков - подострого склерозирующего панэнцефалита. Оказалось, что это смертельное заболевание вызывает вирус кори, уже много лет известный как возбудитель широко распространенной детской заразной болезни [9].

За короткое время был накоплен большой и весьма неожиданный фактический материал: оказалось, что очень многие вирусы, давно и хорошо известные как возбудители острых заболеваний, способны при определенных условиях вызывать в организме медленный инфекционный процесс, полностью отвечающий всем четырем признакам медленных инфекций. В числе таких вирусов вскоре оказались вирусы кори, краснухи, герпеса, клещевого энцефалита, лимфоцитарного хориоменингита, африканской лихорадки свиней, инфекционной анемии лошадей, бешенства, вирусы семейства папова, гриппа, иммунодефицита человека и др. [10].

Следует особо подчеркнуть, что уже начиная с первых сообщений В. Sigurdsson в литературе постепенно накапливались данные об особой группе медленных инфекций человека и животных, патоморфология которых весьма существенно отличалась выраженным своеобразием, проявляющимся только в поражении центральной нервной системы, где на основе первично-дегенеративных процессов (без признаков воспаления) развивается характерная картина формирования так называемого губкообразного состояния (status spongiosus) серого и/или белого вещества головного, а иногда и спинного мозга, что может сопровождаться образованием амилоидных бляшек и выраженным глиозом [11].

Подобное своеобразие патоморфологической картины определило и первичное (и до сих пор используемое) название всей группы этих необычных страданий как "трансмиссивные губкообразные энцефалопатии" (ТГЭ). Именно трансмиссивность губкообразных изменений только в центральной нервной системе и является их патогномоничным признаком [10, 11].

На протяжении нескольких десятилетий все попытки обнаружить возбудителей ТГЭ заканчивались неудачей, хотя инфекционная природа их была точно доказана многочисленными опытами передачи заболеваний различным животным и потому не вызывала сомнений [12, 13].

Вместе с тем на протяжении этих лет накапливались данные, которые не прямо, но косвенно позволяли судить, по крайней мере, о некоторых свойствах возбудителей ТГЭ. И первые же положительные результаты подтвердили если неправомерность, то во всяком случае эффективность вирусологического подхода в изучении этиологии ТГЭ.

Не имея возможности работать с самим этиологическим агентом, исследователи предприняли разностороннее изучение инфицированной мозговой ткани, наиболее высокое содержание инфекционного агента в которой было давно установлено. При этом оказалось, что предполагаемый инфекционный агент:

1) способен проходить через бактериальные фильтры с диаметром пор от 25 до 100 нм;

2) не способен размножаться на искусственных питательных средах;

3) воспроизводит феномен титрования (вызывает гибель зараженных животных при высоких значениях инфицирующей дозы для 50% животных - ИД₅₀);4) накапливается до титров 10⁵-10¹¹ ИД₅₀ на 1 г мозговой ткани;

5) способен первоначально репродуцироваться в селезенке и других органах ретикулоэндотелиальной системы, а затем в мозговой ткани;

6) способен к адаптации к новому хозяину, что нередко сопровождается укорочением инкубационного периода;

7) характеризуется наличием генетического контроля чувствительности некоторых хозяев (например, у овец и мышей для возбудителя скрепи);

8) имеет специфический (для конкретного штамма) круг хозяев;

9) может изменять патогенность и вирулентность для различного круга хозяев;

10) может селекционироваться из штаммов дикого типа;

11) характеризуется возможностью воспроизведения феномена интерференции (например, медленно репродуцирующегося штамма возбудителя скрепи с быстро репродуцирующимся штаммом в организме мышей);

12) обладает способностью к персистенции в культуре клеток, полученных из органов и тканей зараженного организма [12, 13].

Обнаружение перечисленных выше признаков, характерных для широко известных вирусов человека и животных, достаточно убедительно объясняет многолетний устойчивый интерес вирусологов к возбудителям ТГЭ.

Однако, наряду с приведенными, у возбудителей ТГЭ были обнаружены свойства, которые принципиально отличались от таковых у известных вирусов. Так, возбудители ТГЭ оказались устойчивыми к действию бета-пропиолактона, формальдегида, глютаральдегида, ЭДТА, нуклеаз (РНКазы А и III, ДНКазы I), псораленов, нагревания до 80 њС (при неполной инактивации в условиях кипячения), Уф-лучей, ионизирующей радиации, ультразвука [13]. Более того, ни одним из инфекционных материалов, полученным от животных или людей, погибших от ТГЭ, долгое время не удавалось заразить интактные клеточные культуры.

Перечисленные выше своеобразные свойства дали основание рассматривать возбудителей ТГЭ как "необычные вирусы". В этой связи и сами заболевания некоторое время подразделяли на две группы: медленные инфекции, вызываемые обычными вирусами, и медленные инфекции, вызываемые необычными вирусами [10, 12, 13].

Однако в начале 80-х годов эти нечеткие определения были значительно конкретизированы, а в дальнейшем и уточнены, что целиком и полностью связано с успехами в расшифровке природы возбудителей ТГЭ. Американский биохимик S. Prusiner, используя новые подходы к накоплению и очистке инфекционного начала в мозговой ткани зараженных агентом скрепи хомяков, показал, что возбудителем наиболее распространенной в природе ТГЭ - скрепи (заболевание, которое в природе встречается среди овец и коз) является безнуклеиновый низкомолекулярный (27-30 кДа) белок [14]. S. Prusiner назвал его "инфекционный прионный белок", а в качестве инфекционной единицы предложил наименование "прион". Термин "прион" образован как анаграмма английских слов "белковая инфекционная (частица)" - "proteinaceous infectious (particles)". Прион, как инфекционная единица, состоит из молекул инфекционного прионного белка [15].

Результаты исследований последних 15 лет полностью подтвердили прионную природу возбудителей ТГЭ [16, 17] и на этом основании эти заболевания обозначают теперь как "прионные болезни" [18].

Прионный белок, как оказалось, может существовать в двух формах. Его нормальная или клеточная форма, обозначенная как РrР^C (аббревиатура от англ. - Prion Protein of Cell), обнаруживается в организме всех млекопитающих, включая и человека. Ген, кодирующий синтез РrР^C, расположен в коротком плече хромосомы 20 у человека и хромосомы 2 - у мыши. Ген является высококонсервативным и очень высокие уровни его экспрессии обнаруживаются в нейронах, где концентрация иРНК для РrР^C примерно в 50 раз выше, чем в глии. Более низкие уровни экспрессии гена можно обнаружить и в других тканях. РrР-ген регулируется в процессе развития и поддерживает устойчивую экспрессию во время всей жизни организма [19, 20].

Нормальный прионный белок РrР^C играет чрезвычайно важную роль в жизнедеятельности организма: он участвует в передаче нервных импульсов и, самое главное, клеточный прионный белок играет определяющую роль в поддержании так называемых "циркадианных" ритмов (от лат. cirka - около и dies - день), регулируя суточные циклы активности и покоя в клетках, органах и в организме в целом [21, 22].

В организме людей и животных, страдающих прионными заболеваниями, прионный белок обнаруживается в другой форме, обозначаемой как РrР^Sc. Подобная аббревиатура обусловлена тем, что природным резервуаром инфекционной формы прионов служат овцы и козы, у которых спонтанно может развиваться уже упомянутое выше заболевание под названием "скрепи" (Scrapie) [23].

Конверсия РrР^C в РrР^Sc представляет собой посттрансляционный процесс, включающий глубокое конформационное изменение, которое и является фундаментальным событием, лежащим в основе размножения инфекционных прионов. Следует добавить, что помимо приобретенной прионным белком инфекционности, другими его принципиальными отличиями от нормальной (клеточной) изоформы оказываются: приобретенная высокая устойчивость к нагреванию, ультрафиолетовому свету, проникающей радиации и переваривающему действию протеазы К. На этом основании сам S. Prusiner дал наиболее лаконичное определение понятия "прион", определив его как "малую белковую инфекционную частицу, устойчивую к инактивирующим воздействиям, которые модифицируют нуклеиновые кислоты" [24].

Представленные характеристики инфекционного прионного белка достаточно убедительно свидетельствуют о том, что прионы представляют собой совершенно новый класс инфекционных агентов, принципиально отличный от мира простейших, бактерий, грибов, вирусов и вироидов. Эти отличия выглядят еще более рельефными при рассмотрении процессов размножения инфекционных прионов и особенностей вызываемых ими заболеваний.

Механизм накопления инфекционного прионного белка в зараженном организме сегодня точно не известен. Однако имеющиеся сведения и представление о том, что это посттрансляционный процесс, дают основание считать, что инфицирующий прионный белок вызывает в здоровом до этого организме трансформацию нормального (клеточного) прионного белка в его инфекционную форму за счет его конформационных (пространственных) изменений. В этом случае речь идет об изменении третичной или даже четвертичной структуры исходного белка РrР^C. Таким образом, процесс накопления инфекционного прионного белка происходит не в результате синтеза в зараженном организме молекул PrP^Sc de novo, а вследствие конформационных изменений уже синтезированных нормальных молекул РrР^C под влиянием молекул инфекционного прионного белка РrР^Sс. Есть основания считать, что в этом процессе определенную роль играет еще какой-то белок "X", выполняющий функцию шаперона. Схематически процесс накопления инфекционного прионного белка представлен на рисунке. Он предусматривает прежде всего необходимость контакта двух молекул. В результате под влиянием одной молекулы РrР^Sc происходит трансформация контактирующей с ней одной молекулы РrР^C в ее инфекционную форму. Таким образом всего в организме образуются две молекулы РrР^Sc. Следующий этап включает в себя уже влияние двух молекул РrР^Sc, под воздействием которых сразу образуются еще две (а всего их будет четыре) молекулы РrР^Sc и т.д. Таким образом, как видно из приведенной схемы, процесс накопления инфекционного прионного белка носит лавинообразный характер [25, 26].

 

Схема процесса накопления молекул инфекционного прионного белка

Группа прионных заболеваний включает такие болезни животных (табл. 1), как уже упоминавшаяся выше скрепи овец и коз, трансмиссивная энцефалопатия норок, хроническая изнуряющая болезнь некоторых видов оленей и лосей, губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота, губкообразная энцефалопатия кошек и губкообразная энцефалопатия экзотических копытных [27].

Таблица 1. Современная классификация прионных болезней человека и животных
Нозологическая форма	Естественный хозяин
Болезнь Kрейтцфельда- Якоба	Человек
Kуру	Человек
Синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера	Человек
Смертельная семейная бессонница	Человек
Скрепи	Овцы и козы
Трансмиссивная энцефалопатия норок	Норки
Хроническая изнуряющая болезнь	Олени и лоси
Губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота	Kоровы и быки
Губкообразная энцефалопатия кошек	Kошки
Губкообразная энцефалопатия экзотических копытных	Антилопы и большой куду

У человека прионные болезни представляют редкие страдания, регистрирующиеся с частотой один на миллион в общей популяции в год. Исключение составляют лишь несколько регионов в мире, где заболеваемость оказывается значительно выше: в Словакии, Израиле и Чили [28].

К настоящему времени у людей описаны четыре прионные болезни (см. табл. 1): болезнь Крейтцфельда-Якоба, куру, синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера и смертельная семейная бессонница. Из упомянутых, куру и синдром Герстманна-Штреусслера-Шейнкера представляют собой клинические разновидности болезни Крейтцфельда-Якоба, различающиеся соотношением интенсивности спонгиоза, амилоидоза и глиоза в мозговой ткани. Отсюда понятно, что болезнь Крейтцфельда-Якоба служит как бы главным показателем степени риска заражения человека.

Особого внимания заслуживает то обстоятельство, что, в отличие от всех известных инфекционных заболеваний, из 100% заболевающих в 85% случаев болезнь Крейтцфельда-Якоба возникает как спорадическое заболевание, как правило, у людей 40-69-летнего возраста; в 10-15% - как наследственное, и менее чем в 1-5% случа ев эта болезнь развивается как инфекционная, то есть в результате типичного внешнего заражения. Здесь речь идет о так называемых ятрогенных случаях, связанных с медицинскими манипуляциями или пересадками тканевых материалов от человека к человеку (табл. 2).

Таблица 2. Ятрогенные случаи болезни Крейтцфельда-Якоба
Источник заражения	Число случаев
Гормон роста (соматотропин)	94
Гонадотропный гормон	4
Твердая мозговая оболочка	69
Роговица	3
Нейрохирургический инструментарий	4
Электроды для стереоэлектроэнцефалографии	2

Уже беглого взгляда на данные табл. 2 достаточно, чтобы понять, что все случаи ятрогенного заражения людей (а это, как правило, были люди молодого возраста) основаны на передаче здоровым тканевых материалов (пересадка твердой мозговой оболочки, роговицы, использование тканевых экстрактов при гормонотерапии) или собственно инфекционного агента (сохранившегося в результате недостаточной стерилизации инструментария) от людей, находившихся в инкубационном периоде болезни Крейтцфельда-Якоба [10, 28]. Поэтому, принимая во внимание высокую степень возможного риска подобного или иного пути заражения, в разных странах уже давно проводятся широкие эпидемиологические исследования болезни Крейтцфельда-Якоба с целью определения частоты заболевания, географического распространения, семейных очагов, возможных связей с особенностями пищевого рациона и проч. Последнее представляется особенно важным, так как на протяжении уже более 25 лет различные исследователи приводят статистические данные о возможной роли в возникновении этой болезни таких факторов, как употребление в пищу плохо проваренного мяса, мозга свиней и коров, особенно мозга и глазных яблок овец [10].

Резко возросший интерес к группе прионных болезней вообще и роли в их возникновении пищевого фактора - в особенности, во многом обусловлен начавшейся в 1986 г. эпизоотией губкообразной энцефалопатии крупного рогатого скота ("болезнь бешеной коровы" в Великобритании, на пике которой в 1992 г. регистрировалось около 1000 случаев заболеваний коров в неделю [29].

Напомним, что источником инфекционного прионного белка оказалась длительное время широко употреблявшаяся для выкармливания молодняка мясо-костная мука, при производстве которой еще с начала 80-х годов стали использовать продукты убоя и головы овец, изменив при этом технологию обработки полуфабриката и сделав ее (для повышения питательной ценности) более щадящей [27].

Помимо коров заболевание в Великобритании было зарегистрировано у ряда экзотических копытных (в том числе у 5 видов антилоп), что также явилось следствием использования в зоопарках для выкармливания молодняка этих животных мясо-костной муки. Последующие звенья этой цепи событий включают многочисленные случаи прионных заболеваний и у некоторых представителей семейства кошачьих: болезнь была зарегистрирована сначала у бродячих, а затем и у домашних кошек, а также у пум, оцелотов, гепардов и даже у тигра. Причины возникновения у них губкообразной энцефалопатии связаны с употреблением в пищу внутренностей и голов зараженных коров, что было доказано результатами сравнительного анализа инфекционного прионного белка, выделенного от этих животных [27].

Прионные болезни крупного рогатого скота, кроме Великобритании, зарегистрированы и в других странах: в Швейцарии, Ирландии, Португалии, Франции, Германии, Нидерландах, Италии, Омане, Канаде, Дании и на Фолклендских островах. Все эти случаи связаны либо с импортом этими странами зараженных животных, либо с импортом зараженной мясо-костной муки.

Анализ медицинских аспектов проблемы прионных болезней в первую очередь выдвинул главнейший вопрос: "Какова степень риска передачи заболевания от крупного рогатого скота человеку?" Актуальность подобной формулировки вскоре была подкреплена обнаружением в Великобритании, а позднее и во Франции атипичных случаев болезни Крейтцфельда-Якоба среди людей молодого (до 40 лет) возраста, а также тем, что заражение коров, кошек, овец, коз, норок, мышей, обезьян и других животных успешно происходит через желудочно-кишечный тракт [10, 27].

Недавно на этот вопрос был дан утвердительный ответ на основании результатов сравнительного изучения свойств штаммов инфекционного прионного белка, полученных от: 1) больных пожилых людей, погибших от обычной формы болезни Крейтцфельда-Якоба; 2) больных молодых людей, погибших от атипичной формы болезни Крейтцфельда-Якоба; 3) коров, погибших от губкообразной энцефалопатии. Оказалось, что по трем маркерам (продолжительность инкубационного периода экспериментально зараженных мышей, скорость их гибели и профиль поражения ЦНС), характерным для коровьего штамма, сходство обнаруживается только со штаммами, выделенными от погибших от атипичной формы болезни Крейтцфельда-Якоба [30, 31].

Доказательство возможности передачи прионного заболевания от животного человеку прежде всего еще раз подтверждает возможность для инфекционного прионного белка преодолевать межвидовые барьеры, впрочем так же, как это имело место при передаче инфекционного прионного белка от овец представителям крупного рогатого скота, семейства кошачьих и другим видам млекопитающих. Исследования, проведенные на трансгенных животных (главным образом на мышах), показали, что чувствительность или нечувствительность организма реципиента к инфекционному прионному белку (РrР^Sc) донора определяется структурной близостью клеточного прионного белка (PrP^C) реципиента к заражающему белку РrР^Sc [26]. Однако указанная закономерность не является абсолютной и должна рассматриваться скорее как тенденция, ибо приведенные выше многочисленные примеры, а главное - эпизоотия в Великобритании, убедительно свидетельствуют о возможности (в случае увеличения дозы и частоты введения) успешного преодоления межвидовых барьеров нечувствительности к прионным заболеваниям.

Наконец, нельзя не отметить еще одно своеобразие прионных болезней, имеющее принципиальное значение. Учитывая структурную близость инфекционного прионного белка и его нормальной (клеточной) изоформы, легко понять, что при развитии прионных заболеваний в организме людей и животных не обнаруживаются антитела на прионный белок РrР^Sc, который воспринимается иммунной системой как "свой", что, естественно, затрудняет лабораторную диагностику заболеваний, их иммунотерапию и иммунопрофилактику [10, 18]. Действительно, из очень большого числа испытанных противовирусных средств и иммуномодуляторов лишь преднизолон, арахисовое масло и полианионы заметно снижали чувствительность мышей к экспериментальному заражению возбудителем скрепи. Многочисленные попытки применения в клинической практике антибиотиков, стероидов, ацикловира или тиамина при болезни Крейтцфельда-Якоба заканчивались неудачей [32, 33]. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения, наиболее перспективными следует признать подходы, основывающиеся на результатах молекулярно-биологических исследований трехмерной структуры прионов [34]. Сегодня известно, что молекула нормального (клеточного) прионного белка состоит из четырех альфа-спиральных доменов, стабилизированных междоменными электростатическими взаимодействиями и S-S¹-связью, в то время как в молекуле его инфекционной изоформы РrР^Sc два домена (Н3 и Н4) сохраняют свою первоначальную спирализованную форму, а два других (H1 и Н2) превращаются в четыре бета-тяжа, связанные друг с другом и с доменами Н3 и Н4 [26, 32]. Подобное превращение оказывается возможным под действием самой молекулы инфекционного прионного белка, а также в результате порой даже незначительных мутационных изменений в РrР-гене, или может быть и под воздействием каких-нибудь реакционно активных (например, фосфорорганических) соединений [35].

Именно поэтому результаты молекулярно-биологических исследований структуры прионных белков обосновывают новое направление дальнейших подходов к терапии прионных болезней. Например, комбинируя трансгенные модели и технику компьютерного моделирования, можно рассчитывать на использование определенных антисмысловых олигонуклеотидов, способных "выключать" продукцию РrР, что, правда, может иметь непредсказуемые последствия. Поэтому возможно более успешным будет подход, предполагающий создание некоего "молекулярного клея", который смог бы преодолевать гематоэнцефалический барьер и связываться с гидрофобной сердцевиной РrР^C. Такой химиопрепарат смог бы стабилизировать альфа-спирали в молекуле белка и таким образом эффективно предотвращать его трансформацию в РrР^Sc. Альтернативный подход основан на конструировании молекул, которые могут связывать поверхностное взаимодействие инфекционных РrР^Sc и таким образом прекращать (или приостанавливать) их способность к взаимодействию с молекулами нормального (клеточного) РrР^C, прекращая процесс конформационных изменений последних. Если такое нетоксичное лекарство будет разработано, то оно может быть испытано на мышах со спорадической, наследственной и инфекционной формами прионных болезней [26, 36, 37].

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что все возрастающий мировой интерес к прионам и прионным болезням обусловлен в первую очередь тем, что прионы представляют собой совершенно новый класс инфекционных агентов, открытие которых без преувеличения можно сравнить по своему значению с открытием А. Левенгуком микроорганизмов или с открытием Д.И. Ивановским вирусов. Можно не сомневаться в том, что сегодня мы знакомимся лишь с верхушкой айсберга, в то время как его главная и пока скрытая от нас часть, по-видимому, связана с проблемой, которая уже сегодня обозначена как "конформационные болезни" [38], когда конститутивные белки подвергаются изменениям по размеру и/или форме и из жизненно необходимых могут превратиться в смертельно опасных, вызывающих тяжелые, а порой и фатальные страдания. Есть основания предполагать, что такие конформационные белки могут выполнять роль главных регуляторов в организме, в том числе и такого важнейшего процесса, как ограничение и самой жизни.

АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ, 1999-N10, стр. 33-38.

ЛИТЕРАТУРА

1. Sigurdsson B. Brit Vet J 1954; 110: 255-270.

2. Idem Ibid: 307-322.

3. Idem Ibid: 341-354.

4. Gajdusek D.C., Zigas V. New Engl J Med 1957; 257: 974-978.

5. Gajdusek D.C., Gibbs C.J. Nature 1966; 209: 794-796.

6. Gajdusek D.C., Gibbs C.J., Ascher D.M. Science 1968; 162: 693-694.

7. Hadlow W.J. Lancet 1959; 2: 289-290.

8. Sigurdsson В., Thormar Н., Palsson P.A. Arch Ges Virusforsch 1960; 10: 368-381.

9. Horta-Barbosa L., Hamilton R., Witting B. et al. Nature 1969; 221: 974.

10. Зуев В.А. Медленные вирусные инфекции человека и животных. М 1988.

11. Ironside J., Bell J. Prion diseases./J. Collinge, М. Palmer еds. Oxford 1997; 57-87.

12. Gajdusek D.C. Virology./B.N. Fields еd. New York 1985; 1519-1557.

13. Gajdusek D.C. Subviral Pathogenesis of Plants and Animals: Viroids and Prions. New York 1985; 483-544.

14. Prusiner S.B., McKinley M.P., Groth D.F. et al. Proc Natl Acad Sci USA 1981; 78: 6675-6679.

15. Prusiner S.B. Science 1982; 216: 136-144. 16. Prusiner S.B. Ibid 1991; 252: 1515-1522.

17. Weissmann С. Nature 1991; 352: 679-683.

18. Palmer М., Collinge J. Prion Diseases/J. Collinge, М.Palmer eds. Oxford l997; 1-17.

19. Bolton D.C., McKinley M.P., Prusiner S.B. Science 1982; 218: 1309-1311.

20. McKinley M.P., Bolton D.C., Prusiner S.B. Cell 1983; 35: 57-62.

21. Tobler J., Gaus Т., Deboer P. et al. Nature 1996; 380: 639-642.

22. Harris D.A., Falls D.L., Johnson F.A. et al. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88: 7664-7668.

23. Oesch В., Westaway D., Walchli М. et al. Cell 1985; 40: 735-746.

24. Prusiner S.B. Neurodegenerative Diseases./G. Jolls, J.M. Stutzmann eds. Acad Press 1996; 23-80.

25. Prusiner S.B. Prions Prions Prions./S.B. Prusiner ed. Berlin 1998; 1-18.

26. Huang Z., Prusiner S.B., Cohen F.E. Prions Prions Prions./S.B Prusiner ed. Berlin 1998: 49-63.

27. Bradley R. Prion Diseases./J. Collinge, M.S. Palmer eds. Oxford 1997; 89-129.

28. Collinge J., Palmer M. Prion Diseases./J.Collinge, M.S. Palmer eds. Oxford 1997; 18-55.

29. Wilesmith J. Philos Trans R Soc of London 1994; 343: 357-361.

30. Bruce M.E., Will R.G., Ironside J.M. et al. Nature 1997; 389: 498-501.

31. Hill A.F., Desbruslais M., Joiner S. et al. Ibid 448-450.

32. Покровский В.И., Киселев О.И. Вестн РАМН 1998; 45-55.

33. Brown H. Antiviral Chem Chemother 1990; 1: 75-83.

34. Report of a WHO Consultation. Global Surveillance Diagnosis and Therapy of Human Transmissible Spongiform Encephalopathies Geneva 1998; 9-11.

35. Purdey M. Med Hypothes 1996; 46: 429-443.

36. Hsiao K.K., Scott M., Foster D. et al. Science 1990; 250: 1587-1590.

37. Westaway D., DeArmond S.J., Cayetano-Canlas J. et al. Cell 1994; 76: 117-129.

38. Carrell R.W., Lomas D.A. Lancet 1997; 350: 134-138.

@музыка: Тишина

@темы: Информация